Die Qualität eines Produktes wird durch die Herstellung bestimmt. Daher erfolgen die Produktionsvorgänge nach klar definierten und qualifizierten resp. validierten Verfahren, die den Grundsätzen der „Guten Herstellungspraxis“ entsprechen. Es werden Maßnahmen zur Verhütung von Kreuzkontaminationen und Verwechslungen und zur Einhaltung der mikrobiologischen Anforderungen getroffen. Der Status jeder eingelagerten Ware wird eindeutig kenntlich gemacht, sodass die gleiche Sicherheit wie durch räumliche Trennung gewährleistet ist. Ausgangsstoffe und neue Produkte werden solange in Quarantäne gehalten, bis die Qualitätskontrolle die Charge(n) freigegeben hat. Die Umgebungsbedingungen in den verschiedenen Lagerbereichen werden regelmäßig überwacht und erforderlichenfalls korrigiert.
Ansatztechnik:
Aufgrund der Herstellung unterschiedlicher galenischer Formen ergeben sich abweichende Ansatztechniken, welche allerdings in ihren Grundanforderungen Übereinstimmungen zeigen. Ziel ist hier die Herstellung einer homogenen Bulkzubereitung, welche mit Hilfe eines Ansatzkessels im Bereich Liquida bzw. mit einem Pulvermischer im Bereich Feststoffe erzielt wird. Diese Standardverfahren sind durch einschlägige SAA´s resp. VA´s hinreichend detailliert beschrieben, die Prozeduren selber qualifiziert resp. validiert.
Weitere notwendige Rahmenbedingungen für die einzelnen galenischen Formen, wie z.B.:
- die Absaugung von Stäuben
- Klasse A Bereiche für aseptisch zu händelnde Produkte
- Rühr- oder Mischwerke
- Reinigungs-/Sterilisationsmaßnahmen an der Bulkware oder an der Ausrüstung
- Keimreduktions- bzw. Sterilfiltration
werden durch die Raumtechnik, Anlagentechnik und/oder die Medienversorgung sichergestellt. Die regelmäßige Überprüfung dieser Betriebsparameter ist durch das existente Monitoringregime, die vorbeugende Wartung und die Kalibrierung kalibrierpflichtiger Gegenstände sichergestellt.
Abfüllung:
Die Abfüllung und das Verschließen oraler/unsteriler und steriler Produkte erfolgt gemäß den Vorgaben der entsprechenden Richtlinien. Der Produktschutz hat auch hier oberste Priorität. Die notwendigen Rahmenbedingungen werden durch die Raumtechnik, Anlagentechnik und/oder die Medienversorgung sichergestellt, die regelmäßige Überprüfung dieser Betriebsparameter ist durch das existente Monitoringregime, die vorbeugende Wartung und die Kalibrierung kalibrierpflichtiger Gegenstände sichergestellt.
Sterilisation:
Eine Anzahl parenteraler Produkte – in erster Linie Infusionslösungen – sind einer terminalen Sterilisation im Endbehältnis zugänglich. Die Autoklavierung folgt den Anforderungen der einschlägigen Kapitel der Arzneibücher und erfüllt die physikalischen Anforderungen. Die verwendeten Autoklavierzyklen sind qualifizert. Der Nachweis der korrekten Endbehandlung wird chargenspezifisch erbracht und ist Teil der Herstellungsdokumentation.
Konfektionierung:
Alle Verpackungsvorgänge werden gemäß genehmigten, produkt- und packungsgrößenspezifischen Verpackungsanweisungen durchgeführt und im Herstellungs-/Konfektionierungsprotokoll dokumentiert.
Inprozesskontrollen:
Inprozesskontrollen dienen zur Überwachung und Steuerung eines laufenden Prozesses. Wesentliche Parameter wie
- das Einbringen von Ausgangsmaterialien in einen Ansatzkessel oder Mischer,
- das Aussehen oder der pH-Wert von Lösungen,
- Füllmengen gemäß Fertigpackungsverordnung oder
- die Vollständigkeit und äußere Unversehrtheit von Gebinden
erfolgt chargenspezifisch. Sie werden vom Produktionspersonal durchgeführt und die Ergebnisse im Herstellungsprotokoll festgehalten.
Produktionshygiene:
Ziel der Produktionshygiene ist es, die mikrobiologische Kontamination von Produkten zu vermeiden. Daher wurden diverse Regelungen getroffen:
Für alle Fertigarzneimittel existieren Keimzahllimits. Rohstoffe werden entsprechend ihrer Herkunft (chemische, pflanzliche etc.) und ihrem Einsatzgebiet (feste Darreichungsform, Parenteralia etc.) von der Qualitätskontrolle auf ihren mikrobiologischen Zustand untersucht. Besonderes Gewicht wird auf biologische Präparate gelegt. Aqua purificata und Wasser für Injektionszwecke werden täglich geprüft. Produktionsräume werden gemäß einschlägiger SAA´s vorschriftsmäßig gereinigt und desinfiziert. Zur Erzielung einer Keimzahlreduktion der Luft wird eine kontrollierte Belüftung über Filter eingesetzt. Der Keimgehalt der Luft wird regelmäßig geprüft und dokumentiert. Das Personal wird im Hinblick auf hygienisches Verhalten und Schutzkleidung geschult. Die Ausrüstung ist so konstruiert, dass eine leichte Reinigung möglich ist. Die Reinigung erfolgt nach validierten Reinigungsverfahren. Es dürfen keine Spülwasserreste zurückbleiben. Je nach Einsatzgebiet wird zusätzlich desinfiziert oder sterilisiert. Herstellungsprozesse finden möglichst in geschlossenen Systemen statt. Rohstoffe, Zwischenprodukte und Bulkware werden in verschlossenen Behältern transportiert.
Maßnahmen zur Verhütung von Kreuzkontamination:
Wenn verschiedene Präparate in einem Raum hergestellt werden, muss durch geeignete Maßnahmen sichergestellt sein, dass das Risiko von Kreuzkontamination minimiert wird, z. B. durch die Verwendung von Stellwänden oder durch Kampagnenfertigung. Bei stark staubenden Prozessen sind Abzüge angebracht. Der Materialfluss ist so organisiert, dass keine unnötigen Wege zurückgelegt werden müssen. Es werden geschlossene Systeme und die Fertigung in einer Linie angestrebt.
Verantwortlichkeiten:
Für die Umsetzung der hier betroffenen Punkte ist der Herstellungsleiter verantwortlich. Die detaillierte Abgrenzung der Verantwortlichkeiten insbesondere zu denen des Kontrollleiters ist in den jeweiligen Stellenbeschreibungen definiert.